Dimetyloamina jako kluczowy produkt pośredni wytwarzany in situ z dimetyloformamidu (DMF) do syntezy tioamidów

Przedstawiono ulepszoną i wydajną metodę syntezy tioamidów. W tej transformacji dimetyloamina jako kluczowy związek pośredni powstaje in situ z dimetyloformamidu (DMF). Wszystkie testowane podłoża dawały pożądane produkty z doskonałymi wyizolowanymi wydajnościami.

Tioamidy, dobrze znany element strukturalny wielu cząsteczek zawierających siarkę, środków syntetycznych [1,2], heterocykli, produktów naturalnych i farmaceutyków [3-8], wzbudziły duże zainteresowanie ze względu na ich budowę i zastosowanie w syntezie organicznej [9, 10]. Wiele związków zawierających motyw tioamidowy ma znaczenie medyczne i wykazuje silne działanie biologiczne. Należą do nich m.in. działanie opioidowe [11], działanie immunosupresyjne i działanie hamujące DHODH [12], działanie przeciwko nicieniom pasożytniczym [13] oraz działanie przeciwgruźlicze [14]. W związku z tym w ostatnich dziesięcioleciach opracowano szereg syntetycznych metod budowy tej ważnej jednostki [15-21]. Jednak niektóre z tych metod mają ograniczone zastosowania ze względu na trudne warunki, niskie wydajności lub konieczność stosowania katalizatorów z metali szlachetnych. Dlatego wysoce pożądane jest opracowanie nowych i skutecznych metod konstrukcji motywu tioamidowego. Aby uniknąć wad tradycyjnych metod, nasza grupa opracowała ulepszoną syntetyczną procedurę konstruowania tioamidów.

Wyniki i dyskusja

Nasze początkowe wysiłki koncentrowały się na optymalizacji warunków reakcji poprzez zastosowanie 4-metoksybenzaldehydu  jako reagenta modelowego do interakcji z siarką elementarną i DMF . Reakcja jest zakończona po 4 godzinach w 120 °C, dostarczając 4-metoksy-N,N-dimetylobenzotioamid  z wydajnością 64% przy użyciu octanu sodu (AcONa) jako zasady . W odniesieniu do aktywności katalitycznej różnych zasad, 1,8-diazabicyklo undec-7-en (DBU) wykazał najwyższą aktywność i dał pożądany produkt z 96% wydajnością. Warto wspomnieć, że ta konwersja nie następuje w przypadku braku podstawy . Obniżenie temperatury ze 120 °C do 100 °C znacznie zmniejszyło plon . Gdy reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej, w ogóle nie otrzymano produktu.

Po określeniu optymalnych warunków  następnie zbadano zakres reakcji. Przesiano szesnaście substratów, w tym 12 podstawionych aldehydów i 4 ketony. Jak widać, wszystkie reakcje przebiegały gładko i dały odpowiednie tioamidy 2a-p wyłącznie z dobrymi do doskonałych wyizolowanych wydajności. Stwierdzono również, że niepodstawione, mono-, di- i tripodstawione substraty niezależnie od położenia (o-, m- lub p-) i właściwości elektronowych podstawników (oddawanie lub odbieranie elektronów) na pierścieniu benzenowym były wszystko zgodne ze standardowymi warunkami. Na przykład, metoksy-, o-, m- i p-metylo-, fluoro-, chloro- lub hydroksy-podstawione aromatyczne aldehydy i ketony zostały przekształcone w odpowiadające im tioamidy z doskonałymi wydajnościami izolacji. Na koniec, reakcji poddano niektóre aldehydy alifatyczne, takie jak aldehyd fenylooctowy (tabela 2, pozycja 9), aldehyd masłowy  i pentanal. Stwierdzono również, że są one zgodne ze standardowymi warunkami, a odpowiednie produkty wyodrębniono z wydajnością umiarkowaną do dobrej.

W celu rozszerzenia zakresu i uzyskania wglądu w mechanizm reakcji tego protokołu przeprowadzono trzy eksperymenty kontrolne . W pierwszych dwóch eksperymentach reakcję prowadzono z N,N-dimetyloacetamidem (DMA) i N,N-dimetyloakryloamidem zamiast DMF w standardowych warunkach. W obu przypadkach nie zaobserwowano tworzenia się produktu, co sugeruje, że ani DMA, ani N,N-dimetyloakrylamid nie są w stanie promować reakcji. Jednak powtarzając reakcję w DMA w obecności N,N-dimetyloaminy otrzymano pożądany produkt z 98% wydajnością. Wyniki te dowodzą udziału dimetyloaminy w tej transformacji i że jest ona wytwarzana in situ z N,N-dimetyloformamidu w warunkach reakcji.

W oparciu o powyższe eksperymenty i istniejącą literaturę. Reakcja rozpoczyna się od wywołanego zasadą rozszczepienia DMF z wytworzeniem wymaganej dimetyloamina zgodnie z mechanizmem Kolejny etap obejmuje klasyczną reakcję Willgerodta.

Wniosek

 Podsumowując, opracowano ulepszoną procedurę syntezy tioamidów. Protokół ten ma zastosowanie do szerokiego zakresu aldehydów i ketonów, dając tioamidy z doskonałymi wydajnościami izolacji. W tej transformacji DMF działa nie tylko jako rozpuszczalnik, ale także jako źródło dimetyloamina. Niniejsza metoda jest bardziej praktyczna w porównaniu do tradycyjnych strategii i uzupełnia klasyczne metody szybkiego konstruowania tioamidów.